AK105-302研究是我国自主研发创新的PD-1抑制剂——派安普利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的多中心，随机双盲，安慰剂对照的III期研究。该研究由上海市胸科医院韩宝惠教授与中国人民解放军总医院焦顺昌教授共同牵头完成，2024年2月1日，研究结果在线发表于国际顶级医学期刊-《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF：76.2），上海市胸科医院钟华教授为文章第一作者，中国人民解放军总医院孙胜杰教授为文章共同第一作者。该研究显示，派安普利单抗联合化疗较单纯化疗具有更长的mPFS（7.6m vs. 4.2m）及更高的ORR（71% vs. 44%），是目前肺鳞癌一线治疗领域全球首个30个月OS率（51.6%）超过50%的随机、多中心、安慰剂对照的III期研究，为患者带来了更加显著的长生存获益。现CCMTV肿瘤频道特邀韩宝惠教授与钟华教授就这一研究进行详细解读，以期为晚期鳞状NSCLC一线治疗提供新的治疗策略。
【Q1】派安普利单抗作为目前国内唯一IgG1亚型的新型PD-1单抗。请问该药独特分子结构设计对于其临床疗效和安全性发挥着什么样的作用？
韩宝惠 教授：
目前，大部分免疫检查点抑制剂为IgG4亚型单克隆抗体，其结构稳定性较差，存在疗效和安全性方面的问题。派安普利单抗是IgG1亚型的新型PD-1单抗，结构更稳定，并且它通过Fc改构和Fab优化，提高特异性与亲和力，使得药物在增强疗效的同时还能够减少免疫相关不良事件的发生风险，达到了疗效与安全性的完美平衡，在AK105-302研究中也得到了从机制到临床的验证。
【Q2】派安普利单抗通过结构升级使药物发挥更好的疗效成为可能。请问韩教授，在AK105-302研究中，派安普利单抗的具体表现如何？有哪些结果值得我们关注？
韩宝惠 教授：
AK105-302研究是一项多中心，随机双盲，安慰剂对照的III期研究，目的是评估派安普利单抗联合化疗 vs. 化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性。其研究结果显示，在总体人群中，IRRC评估的mPFS分别为7.6m和4.2m（HR=0.40，P<0.0001），降低了60%的疾病进展和死亡风险。研究的次要终点ORR（71% vs. 44%），DOR（8.3m vs. 3.0m）和OS（未达到 vs. 20.2m，HR=0.55，P=0.0002），均显示显著获益。PD-L1阳性人群（TPS≥1%）的PFS作为研究的共同主要终点，同样取得了阳性结果，IRRC评估的mPFS为8.1m vs. 4.2m（HR=0.37，P<0.0001），降低了63%的疾病进展和死亡风险。
【Q3】药物的安全性也是临床非常关注的问题。请问钟教授，AK105-302研究的整体安全性如何？派安普利单抗是否可作为低毒性免疫治疗的选择？
钟 华 教授：
目前，肺鳞癌领域已有7款免疫检查点抑制剂获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，AK105-302研究中，派安普利单抗显示出良好的安全性，与单纯化疗相比，派安普利单抗联合化疗的治疗相关不良反应未见显著增加，未出现新的安全性信号。≥3级TRAE（66% vs. 67%）、SAE（33% vs. 31%）、TRSAE（28 % vs. 27%）试验组和对照组的发生率均相似，其中导致治疗终止的TRAE的发生率试验组和对照组均为2%。试验组≥3级irAE发生率仅为4%，对于备受关注的免疫性肺炎，试验组仅有5例发生（其中3级仅1例）。整体来看，派安普利单抗的安全性良好可控。
【Q4】AK105-302研究验证了派安普利单抗良好的疗效与安全性。那么试验组的长期生存数据如何？疗效是否能够持续？
钟 华 教授：
在肺癌中，肺鳞癌相较于肺腺癌是属于预后欠佳的一类，5年OS率仅20%左右，其长期生存亟待提高。AK105-302研究中，试验组对比对照组12个月PFS率更高（36.7% vs. 8.6%），长期生存方面，试验组中位OS暂未达到，但12个月（81.9% vs. 67.3%）、24个月（60.1% vs. 40.1%）、30个月（51.6% vs. 27.0%）的OS率均高于对照组。从OS数据来看，派安普利单抗很有可能创造鳞癌一线治疗最长中位OS，具有长生存获益趋势，为晚期肺鳞癌患者带来长生存曙光。
专家简介：
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
主任医师，博士生导师
中华肺癌学院执行院长
CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
钟 华 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科科主任
主任医师，博士研究生导师
中华医学会生物免疫学会理事会理事
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
CSCO非小细胞肺癌委员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹茨堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
以第一负责人主持国家自然科学基金2项，上海市科委课题4项，发表多篇SCI
2018年 上海市抗癌科技奖/提名奖
2016年 上海市抗癌科技奖/优胜奖、上药杏林奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
2014年 中华医学科技奖/二等奖
参考文献：Zhong H，Sun S，Jiao S，Han B，et al. First-line penpulimab combined with paclitaxel and carboplatin for metastatic squamous non-small cell lung cancer in China (AK105-302): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 clinical trial. Lancet Respir Med. January 31, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00431-9
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